Cultivan por primera vez en un cerdo un órgano humano para trasplante

07/09/2023


Por vez primera, un equipo de investigadores ha logrado han cultivado un √≥rgano s√≥lido humanizado dentro de otra especie al fabricar con √©xito embriones quim√©ricos que contienen una combinaci√≥n de c√©lulas humanas y porcinas. Cuando se transfirieron a madres sustitutas porcinas, los ri√Īones humanizados en desarrollo contienen un 50-60 % de c√©lulas humanas y presentaban una estructura y formaci√≥n de t√ļbulos normales al cabo de 28 d√≠as, fecha en la que se interrumpi√≥ la gestaci√≥n.

Este avance largo tiempo buscado por equipos de investigadores de todo el mundo lo ha logrado un equipo del Instituto de Biomedicina y Salud de Guangzhou (China), entre los que se encuentra el investigador espa√Īol Miguel A. Esteban, jefe del programa del Ministerio de Ciencia y Tecnolog√≠a de China y experto extranjero de alto nivel.

A pesar de que estudios anteriores hab√≠an utilizado m√©todos similares para generar tejidos humanos como sangre o m√ļsculo esquel√©tico en cerdos, es la primera que se logra cultivar un √≥rgano s√≥lido humanizando dentro de otra especie. El trabajo se publica en la revista ¬ęCell Stem Cell¬Ľ.

Durante la √ļltima d√©cada, el equipo del investigador espa√Īol Juan Carlos Izpis√ļa ha trabajado en esta l√≠nea. Sus investigaciones demostraron la posibilidad de hibridaci√≥n entre dos especies aparentemente parecidas, pero gen√©ticamente muy diferentes, como el rat√≥n y la rata, consiguiendo que en esta se desarrollaran √≥rganos de rat√≥n, incluso la ves√≠cula de la que las ratas carecen.

Siguiendo con esta l√≠nea, en 2017, en colaboraci√≥n con la Universidad Cat√≥lica de Murcia, Izpis√ļa public√≥ en Cell por primera vez la creaci√≥n de embriones quim√©ricos humanos en animales de gran tama√Īo, en concreto cerdos. Implantados en hembras de esta especie, se les dej√≥ crecer hasta las tres semanas ante la imposibilidad legal en Espa√Īa de seguir adelante. No se form√≥ ning√ļn √≥rgano, pues el objetivo era tan solo demostrar que las c√©lulas humanas se pod√≠an integrar en una especie alejada de la humana, dice a Science Media Centre Rafael Matesanz, fundador de la Organizaci√≥n Nacional de Trasplantes.

Ya entonces se se√Īalaron varios problemas serios a la hora de continuar las investigaciones. Por una parte, la baja eficiencia de la t√©cnica, ya que tan solo prendi√≥ poco m√°s del 1 % de los embriones implantados, un porcentaje muy bajo para los fines pretendidos. Por otra, para desarrollar ri√Īones u otros √≥rganos humanizados en el interior de los cerdos es preciso que estos no desarrollen los suyos propios, para lo que se precisan manipulaciones espec√≠ficas con supresi√≥n de los genes responsables.

Este nuevo estudio parece haber encontrado soluciones a muchos de estos obst√°culos.

Integrar c√©lulas madre humanas en embriones porcinos ha sido un reto porque las c√©lulas porcinas superan a las humanas y las porcinas y humanas tienen necesidades fisiol√≥gicas distintas. ¬ęHemos estado trabajando en mecanismos para superar la baj√≠sima eficiencia de la quimera interespecies¬Ľ, explica el autor principal Guangjin Pan, de los Institutos de Biomedicina y Salud de Guangzhou. ¬ęIdentificamos un par de factores cr√≠ticos que potencian la formaci√≥n de quimeras interespec√≠ficas al facilitar la competencia celular¬Ľ.

¬ęNuestro m√©todo mejora la integraci√≥n de c√©lulas humanas en tejidos receptores y nos permite cultivar √≥rganos humanos en cerdos¬Ľ, escribe. Hasta la fecha, se√Īala Liangxue Lai, de los Institutos de Biomedicina y Salud de Guangzhou, Academia China de Ciencias y la Universidad de Wuyi, y autor principal del estudio.

¬ŅPor qu√© los ri√Īones?

Los cient√≠ficos se centraron en los ri√Īones porque son uno de los primeros √≥rganos en desarrollarse y tambi√©n el √≥rgano m√°s trasplantado en personas.

En primer lugar, los investigadores fabricaron un nicho dentro del embri√≥n porcino para que las c√©lulas humanas no tuvieran que competir con las porcinas mediante el uso de la tecnolog√≠a de edici√≥n gen√©tica CRISPR para dise√Īar gen√©ticamente un embri√≥n porcino unicelular de modo que le faltaran dos genes necesarios para el desarrollo renal.

A continuaci√≥n, modificaron c√©lulas madre pluripotentes humanas -c√©lulas que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de c√©lula- para hacerlas m√°s susceptibles a la integraci√≥n y menos a la autodestrucci√≥n mediante la desactivaci√≥n temporal de la apoptosis. Posteriormente las convirtieron en c√©lulas ¬ęnaive¬Ľ, es decir, parecidas a las primeras c√©lulas embrionarias humanas cultiv√°ndolas en un medio especial.

Por √ļltimo, antes de implantar los embriones en desarrollo en las cerdas, los investigadores cultivaron las quimeras en condiciones optimizadas para proporcionar nutrientes y se√Īales √ļnicas tanto a las c√©lulas humanas como a las porcinas, ya que estas c√©lulas suelen tener necesidades dispares.

En total, los investigadores transfirieron 1.820 embriones a 13 madres de alquiler. A los 25 o 28 d√≠as, interrumpieron la gestaci√≥n y extrajeron los embriones para evaluar si las quimeras hab√≠an logrado producir ri√Īones humanizados.

En total, analizaron cinco embriones quim√©ricos (dos a los 25 d√≠as y tres a los 28 d√≠as de la implantaci√≥n) y comprobaron que ten√≠an ri√Īones estructuralmente normales para su fase de desarrollo y estaban compuestos por un 50-60% de c√©lulas humanas.

A los 25-28 d√≠as, los ri√Īones estaban en la fase de mesonefros (la segunda fase del desarrollo renal); hab√≠an formado t√ļbulos y brotes de c√©lulas que acabar√≠an convirti√©ndose en ur√©teres que conectan el ri√Ī√≥n con la vejiga.

Matesanz advierte que la creaci√≥n de h√≠bridos humano-animal, a partir de cierto estadio, choca con severos problemas √©ticos y legales en la mayor√≠a de los pa√≠ses. As√≠, en 2019 estos mismos autores publicaron en ¬ęNature¬Ľ la fabricaci√≥n de embriones h√≠bridos de humano y mono, pero trasladando la investigaci√≥n a China (ni en USA ni en Espa√Īa habr√≠a sido posible) y deteniendo el experimento en la semana 14 por ser el momento en que comienza el desarrollo del sistema nervioso central, con el riesgo que ello implica.

En este nuevo trabajo se investig√≥ si hab√≠a c√©lulas humanas en otros tejidos de los embriones, lo que podr√≠a tener implicaciones √©ticas, sobre todo si se encontraban abundantes c√©lulas humanas en tejidos neurales o de la l√≠nea germinal y los cerdos llegaban a t√©rmino. Los datos demostraron que las c√©lulas humanas se localizaban sobre todo en los ri√Īones, mientras que el resto del embri√≥n estaba compuesto por c√©lulas porcinas.

Imagen - El objetivo a largo plazo es optimizar esta tecnolog√≠a para el trasplante de √≥rganos humanos, pero reconocen que el trabajo ser√° complejo y podr√≠a llevar muchos a√Īos

El objetivo a largo plazo es optimizar esta tecnolog√≠a para el trasplante de √≥rganos humanos, pero reconocen que el trabajo ser√° complejo y podr√≠a llevar muchos a√Īos

¬ęDescubrimos que si se crea un nicho en el embri√≥n porcino, las c√©lulas humanas se dirigen de forma natural a estos espacios¬Ľ, explica el autor principal, Zhen Dai. Hab√≠a, a√Īade ¬ęmuy pocas c√©lulas neuronales humanas en el cerebro y la m√©dula espinal y ninguna c√©lula humana en la cresta genital, lo que indica que las c√©lulas madre pluripotentes humanas no se diferenciaron en c√©lulas germinales¬Ľ.

Los investigadores afirman que esto podría evitarse eliminando otros genes de las células madre pluripotentes humanas, lo que podría comprobarse en futuros estudios.

Ahora que han optimizado las condiciones para cultivar ri√Īones humanizados en quimeras humano-cerdo, el equipo quiere observar lo que ocurre si los ri√Īones se desarrollan durante m√°s tiempo.

Además, están trabajando para generar otros órganos humanos en cerdos, como el corazón y el páncreas.

El objetivo a largo plazo es optimizar esta tecnolog√≠a para el trasplante de √≥rganos humanos, pero reconocen que el trabajo ser√° complejo y podr√≠a llevar muchos a√Īos.

Cultivar un √≥rgano humanizado plenamente funcional en un cerdo requerir√≠a algunos pasos adicionales porque los √≥rganos se componen de m√ļltiples tipos de c√©lulas y tejidos. En este estudio, los investigadores crearon un nicho s√≥lo para un subconjunto de c√©lulas, lo que significa que los ri√Īones ten√≠an c√©lulas vasculares derivadas de cerdos, y esto podr√≠a provocar el rechazo del √≥rgano si se utilizaran en un escenario de trasplante.

¬ęComo los √≥rganos no est√°n compuestos por un solo linaje celular, para tener un √≥rgano en el que todo proceda del humano, probablemente tendr√≠amos que dise√Īar los cerdos de una forma mucho m√°s compleja y eso tambi√©n conlleva algunos retos adicionales¬Ľ, afirma Miguel A. Esteban.

¬ęAntes de que lleguemos a ese estado tard√≠o de fabricar √≥rganos que puedan estar en la estanter√≠a para la pr√°ctica cl√≠nica, este m√©todo proporciona una ventana para estudiar el desarrollo humano -explica Esteban-. Puedes rastrear las c√©lulas humanas que est√°s inyectando y manipularlas para poder estudiar enfermedades y c√≥mo se forman los linajes celulares¬Ľ.

Para Matesanz, a pesar de que los propios autores reconocen que para el uso cl√≠nico de esta tecnolog√≠a faltan a√Īos, ¬ęse trata de un logro muy importante en el camino de lograr una producci√≥n ilimitada de √≥rganos para trasplante¬Ľ.



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