La edici贸n gen茅tica corrige una distrofia muscular en el laboratorio y abre la puerta a su reparaci贸n

30/08/2023



La edici贸n gen茅tica ha logrado corregir la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en el laboratorio. Los resultados, que se publica en la revista 芦Stem Cell Reports禄, abren la puerta a su reparaci贸n, un trastorno de degeneraci贸n muscular causado por mutaciones que afectan el gen de la distrofina.

Los investigadores de la Universidad de Kyoto (Jap贸n) muestran c贸mo una edici贸n gen茅tica dual - ARN CRISPR- , las famosos tijeras moleculares, restaur贸 la funci贸n de la prote铆na distrofina en c茅lulas madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

La terapia elimin贸 las grandes secciones del gen de la distrofina, lo que permiti贸 a las c茅lulas omitir secciones defectuosas o desalineadas del c贸digo gen茅tico. Esto genera prote铆nas truncadas pero funcionales para una amplia variedad de patrones de mutaci贸n asociados con la enfermedad.

芦Dual CRISPR-Cas3 es una herramienta prometedora para inducir una deleci贸n gen贸mica gigantesca y restaurar la prote铆na distrofina mediante la inducci贸n de omisi贸n de m煤ltiples exones禄, explica el autor principal, Akitsu Hotta. 芦Esperamos que este estudio aclare nuevas formas de tratar a los pacientes con DMD y otros trastornos gen茅ticos que requieren eliminaciones extensas禄.

Debido a variaciones significativas en los patrones de mutaci贸n que afectan al gen de la distrofina, la eliminaci贸n de una peque帽a secci贸n del gen s贸lo puede utilizarse en un n煤mero limitado de pacientes con DMD. Por ejemplo, la omisi贸n monoex贸n m谩s com煤n de los exones 51, 53 y 45 se puede aplicar al 13%, 8% y 8% de los pacientes con DMD, respectivamente.

La omisi贸n de m煤ltiples exones (MES) tiene una amplia aplicabilidad a varios patrones de mutaci贸n de DMD. Al atacar los puntos cr铆ticos de mutaci贸n en el gen de la distrofina, se estim贸 que el MES del ex贸n 45 al 55 beneficiaba a m谩s del 60% de los pacientes con DMD.

Pocas t茅cnicas

Desafortunadamente, hay pocas t茅cnicas disponibles para inducir una deleci贸n grande que cubra los exones objetivo distribuidos en varios cientos de kilobases.

Para superar este obst谩culo, Hotta y su equipo utilizaron CRISPR-Cas3 para inducir una eliminaci贸n de hasta 340 kilobases en la regi贸n del ex贸n 45-55 de distrofina en varios patrones de mutaci贸n de DMD.

Debido a que era raro observar una eliminaci贸n de m谩s de cien kilobases usando un solo ARN CRISPR, que ayuda a localizar el segmento correcto de ADN, los investigadores utilizaron un par de ARN CRISPR intercalando la regi贸n gen贸mica objetivo.

Los investigadores reconocen posibles limitaciones del sistema dual CRISPR ARN. En primer lugar, existe una variaci贸n en el patr贸n de eliminaci贸n y los puntos precisos de inicio y finalizaci贸n de la eliminaci贸n no se pueden controlar por completo. 芦Esto podr铆a ser un inconveniente cuando se requiere una eliminaci贸n grande pero precisa禄, explican.

En segundo lugar, el estudio no demostr贸 la funcionalidad de la prote铆na distrofina recuperada. En tercer lugar, deber铆an desarrollarse otros m茅todos para mejorar la eficiencia general de edici贸n del genoma del sistema Cas3.

芦Nuestro sistema dual-Cas3 podr铆a aplicarse a futuras terapias gen茅ticas una vez que seamos capaces de administrar los componentes dual-Cas3 in vivo a los tejidos del m煤sculo esquel茅tico de forma segura y eficiente -se帽ala Hotta-. La capacidad de inducir la eliminaci贸n de varios cientos de kilobases de ADN tambi茅n tiene una amplia aplicabilidad para la investigaci贸n b谩sica cuando se necesita una eliminaci贸n grande禄.



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